Ингаляционные бета-адренергические препараты используются в лечении бронхиальной астмы. Бронхиальная астма — одно из самых метеозависимых состояний как в отношении метеорологических, так и биотических факторов.
В непогоду потребность в этих препаратах возрастает, и знание их клинической фармакологии становится крайне необходимым.
Бета-адренергические препараты (бета-агонисты) – класс лекарственных средств, механизмом действия которых основан на стимуляции бета-рецепторов.
Адреналин (эпинефрин) в качестве бронхолитика у пациентов с бронхиальной астме (БА) применяется с 1900 г. Доступен как в инъекционной, так и ингаляционной формах, но обладает кратковременным эффектом и большим количеством побочных эффектов. В 1940 г. появился изопротеренол (синтетический катехоламин) — первый короткодействующий неселективный бета–агонист. Изопротеренол также характеризуется небольшой продолжительностью действия (1–1,5 ч), а его метаболиты обладают бета–адреноблокирующим действием, но он не обладает рядом побочных эффектов адреналина (головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др.).
Селективные бета-2-агонисты (БДА) стали применяться c 1970 г. Первый препарат из этой группы — сальбутамол, приобрёл статус «золотого стандарта» в ряду бета-2-агонистов. За сальбутамолом стали использоваться другие БДА (тербуталин, фенотерол и др.). В 1980-х годах были разработаны пролонгированные ингаляционные формы бета-2-агонистов (сальметерол, формотерол). В 1990г. появился аэрозольный препарат формотерола, а с 1994 г. используется в виде порошкового ингалятора. В последнее время появилась возможность приёма отдельных бета-2-агонистов перорально.
R:Средства, действующие на респираторную систему
R03 Противоастматические средства
Р03А Адренергические препараты для ингаляционного применения
Р03А В Неселективные агонисты ?-адренорецепторов
Р03А В03 Орципреналин
R03A С Селективные агонисты ?-адренорецепторов
R03A C02 Сальбутамол
R03A C04 Фенотерол
R03A C12 Салметерол
R03A К Адренергические средства в комбинации с другими противоастматическими препаратами
R03A К03 Фенотерол и другие противоастматические средства
R03A К04 Сальбутамол и другие противоастматические средства
В клинической практике БДА разделены на группы в зависимости от селективности и длительности действия:
a) неселективные: изопреналин, орципреналин и др.;
b) ?2-селективные: сальбутамол, фенотерол, тербуталин, сальметерол, формотерол и др.
a) короткого: сальбутамол, фенотерол, тербуталин и др.;
b) пролонгированного: сальметерол, формотерол, сальбутамол R и др.
БДА принимаются ингаляционно, перорально или вводятся парентерально.
Фармакокинетика зависит от пути введения.
БДА подвергаются пресистемному метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому биодоступность пероральных форм является сравнительно низкой.
Скорость метаболизма бета-адреномиметиков зависит от способа введения.
При ингаляционном пути введения биодоступность бета-2-агонистов уменьшается из-за того, что часть препарата не достигает бронхов (часть оседает в полости рта или покидает дыхательные пути с выдыхаемым воздухом). Биодоступность при этом варьирует в зависимости от типа доставочного устройства: при применении дозированного аэрозоля лишь около 20% дозы достигает легких, при вдыхании порошковых (дискхалер, турбухалер) – до 30%, а при использовании небулайзера – лишь (5–7)%.
Фармакокинетические особенности БДА зависят от их физико–химических свойств (в первую очередь липофильности/гидрофильности молекулы) и особенностями механизма действия.
Гидрофильные молекулы (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) легко растворяются в слизи, покрывающей эпителий бронхов, и быстро (в течение нескольких минут) связываются с рецепторами, что объясняет быстрое начало действия. Однако из-за высокой гидрофильности они и быстро «вымываются» из зоны рецептора, что обусловливает кратковременность их действия (до 4 – 6 часов).
Длинные липофильные молекулы (салметерол, формотерол) быстро депонируются в клетках слизистой оболочки бронхов и долгое время задерживаются в них, обеспечивая длительный эффект (до 12 часов).
При пероральном приёме наиболее полно всасываются изопреналин, салметерол и сальбутамол (80-85)%, формотерол (65%), в меньшей степени — тербуталин (25-80) %.
Изопреналин, сальбутамол и тербуталин при внутривенном введении выводятся в значительной степени (50-60% дозы) в неизменённом виде, при пероральном приёме — главным образом в виде метаболитов.
Изопреналин быстро и полностью метаболизируется в кишечной стенке и печени, поэтому его биодоступность очень мала ( lt;10%); у формотерола, сальбутамола и тербуталина она равна 30-50%, у орципреналина и фенотерола несколько выше.
БДА незначительно связываются с белками плазмы крови, за исключением формотерола (61-65%, из них 53% связываются с альбуминами).
Некоторые фармакокинетические характеристики основных БДА приведены в табл. 1.
Некоторые фармакокинетические характеристики основных БДА
* Данные по фармакокинетике сальметерола ограничены, так как технически трудно определить очень низкие концентрации препарата в плазме после его ингаляционного введения в терапевтических дозах.
БДА, стимулируя бета-адренорецепторы бронхов, приводят к расслаблению их гладкой мускулатуры и, следовательно, к увеличению просвета. Стимуляция бета-адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы, образущей комплекс с G–протеином, под воздействием которого повышается содержание внутриклеточного циклического аденозин–3,5–монофосфата (цАМФ). Последнее приводит к активации протеинкиназы А, которая фосфорилирует некоторые внутриклеточные белки, в результате чего происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция (активное его «перекачивание» из клетки во внеклеточное пространство), тормозится гидролиз фосфоинозитида, ингибируются киназы легких цепей миозина и, наконец, «открываются» большие кальций-активируемые калиевые каналы, обусловливающие реполяризацию (расслабление) гладкомышечных клеток и секвестрацию кальция во внеклеточное депо. Кроме того, бета-2-агонисты могут непосредственно связываться с калиевыми каналами и вызывать релаксацию гладкомышечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ.
Дополнительные эффекты бета-2-агонистов включают:
– противовоспалительный (у БДА пролонгированного действия) за счет угнетения высвобождения медиаторов воспаления, уменьшения проницаемости капилляров (предотвращение развития отека слизистой бронхов);
– уменьшение холинергической рефлекторной бронхоконстрикции за счет угнетения холинергической передачи;
– оптимизация мукоцилиарного клиренса за счет модуляции продукции слизи подслизистыми железами.
К селективным БДА, избирательно блокирующим бета-2-адренорецепторы, локализованных преимущественно в бронхиальном дереве, относятся сальбутамол, фенотерол, тербуталин, формотерол, сальметерол.
Предпочтение отдается селективным БДА для обеспечения бронходилатации и минимизации нежелательных явлений, за счет стимуляции альфа– и бета-1–рецепторов.
В большинстве случаев умеренное применение бета-2-агонистов не ведет к развитию нежелательных эффектов. Селективность к бета-2-адренорецепторам всегда относительна и дозозависима. Незначительная активация альфа– и бета-1-адренорецепторов, незаметная при обычных среднетерапевтических дозах, становится клинически значимой при увеличении дозы препарата или частоты его приема в течение дня.
Влияние основных бета-адреномиметиков на бета-адренорецепторы представлены в таблице 2.
